Российские исследователи представили уникальный природоподобный катализатор, созданный специально для синтеза циклопропанов – ключевых структурных элементов множества лекарственных препаратов, включая антидепрессанты. Ученым удалось достичь минимальных рабочих концентраций катализатора и продемонстрировать управление синтезом целевых продуктов через слабые межмолекулярные взаимодействия, что критически важно для фармацевтики. Работа выполнена при поддержке гранта Российского научного фонда (РНФ).
Хиральность: вызов для фармацевтики
Подавляющее число биологически активных веществ, включая лекарства, обладают хиральностью. Это означает их существование в двух зеркальных формах – энантиомерах. Свойства этих форм могут радикально отличаться: один энантиомер проявляет терапевтический эффект, тогда как его зеркальный "близнец" может быть неактивен или даже токсичен. Поэтому создание методов синтеза, селективно дающих нужный энантиомер, – приоритетная задача. Решить ее помогают хиральные катализаторы.
Новый катализатор на основе фталоцианина рутения
Команда химиков из Института физической химии и электрохимии им. А.Н. Фрумкина РАН (Москва) и Института общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова РАН (Москва) совместно с французскими коллегами из Лиона разработала новый хиральный катализатор для получения циклопропанов – циклических молекул, широко представленных в фармацевтике.
Основой катализатора послужил фталоцианин – синтетический аналог природных пигментов, таких как хлорофилл. В его структуру был внедрен каталитически активный рутений. Для управления реакцией ученые добавили хиральные группы, формирующие специфическую полость вокруг активного центра.
Высокая эффективность и селективность
Тестирование катализатора в реакциях синтеза хиральных циклопропанов показало его выдающуюся стабильность. Это позволило существенно сократить расход дорогостоящего комплекса по сравнению с традиционными аналогами.
«Хотя синтез циклопропанов часто дает смесь энантиомеров, для производства лекарств необходим лишь один. Наш катализатор обеспечил высокоселективное получение целого ряда циклопропанов, включая предшественники антидепрессанта Транилципромина и препарата Тикагрелора для профилактики инсультов», — пояснил участник проекта РНФ Андрей Кройтор, к.х.н., младший научный сотрудник ИФХЭ РАН.
Механизм действия: сила слабых связей
Используя квантово-химическое моделирование, авторы раскрыли механизм работы катализатора. Расчеты не только подтвердили экспериментальные данные, но и объяснили феноменальную избирательность. Оказалось, что сеть слабых межмолекулярных взаимодействий между катализатором и реагентами обеспечивает их точную ориентацию, приводя к преимущественному образованию нужного продукта.
Перспективы для фармацевтического синтеза
«Традиционные подходы к дизайну катализаторов фокусируются на создании жесткого окружения активного центра, что требует сложных модификаций или сильных взаимодействий, ограничивая возможности. Наша работа предлагает альтернативный путь через использование слабых взаимодействий, открывая перспективы для разработки еще более селективных систем, в том числе для синтеза лекарственных средств», — подчеркнул руководитель проекта РНФ Александр Мартынов, член-корреспондент РАН, ведущий научный сотрудник ИФХЭ РАН.
